什么情况下要做人工助孕

2021-07-30 08:15:59 来源:合肥晚报
1. 流动的细胞器您目前设备暂不支持播放[1]图1. 一个装满水蒸气的瓶子放置于有着梯度温度的盒子里,低温侧的水蒸气液化成水滴。(来源:作者手绘)您目前设备暂不支持播放[1]2 无膜细胞器利用“液-液相分离”召集“工作人员”,搭建“办公区”图2. P颗粒中的LAF1蛋白,核仁中的GAR-1ΔN蛋白,应激颗粒中的FUS蛋白都能在细胞外呈现液-液相分离[2-4]图3 . 有简单氨基酸序列存在的蛋白不容易被包装成固定的结构,如该蛋白两端的结构域,像两支灵活的手“呼朋引伴” | 来源:维基百科图4. 由CUG或CAG核苷酸序列重复排列47次构成的RNA能形成液滴[5]3 像雾像雨又像……冰雹子,相变带来的风险和机遇图5. 纯化的FUS蛋白随着浓度的升高能从液体状(左1)成为凝胶状(左2),而随着时间的增加胶状甚至会进一步固化成晶体状(右)[6]图6 .由红色荧光蛋白标记的核仁组成蛋白光漂白恢复的过程[7]


随着研究的深入,科学家们惊奇地发现,很多和疾病、特别是脑疾病相关的蛋白或RNA会发生相变。以FUS蛋白为例:FUS蛋白不仅本身能液-液相分离,还能参与应激颗粒的液-液相分离,而Fus基因的突变能造成脑脊髓侧索硬化症(ALS),也就是我们熟知的渐冻症。并且,随着渐冻症病情的发展,部分原本应是液态的应激颗粒竟有渐渐朝固态转变的现象,而这种“变性”了的应激颗粒非常不利于细胞的存活。研究也发现,Fus基因的突变能够加速这一变性的过程。


那是否能将这种“变性”的应激颗粒重新“融化”成液态,从而治疗渐冻症呢?Hyman博士实验室最近发表的一篇论文就朝着这个方向做出了大胆的尝试[8]。他们筛选出了能重新提高应激颗粒中FUS蛋白动态的小分子。他们将这种小分子试用于线虫、果蝇和人类细胞的ALS模型中后,都观察到了显著的症状改善。我们相信这个振奋人心的结果会进一步带动更多研发工作,把相变换/相分离过程作为疾病治疗的靶标。


除了这篇文章使用到的小分子药物筛选法,如果科学家们能更深入了解液-液相分离的形成以及液-固相变发生的机制,比如找到其过程中的关键和限速步骤等,也将会推动我们研究疾病机制和治疗方法。除此以外,相变或相分离又是如何影响细胞器或蛋白质发挥功能的?这些问题也是2009年那颗石子投下后激起的涟漪,等待着我们解答。


参考文献

1.Brangwynne, C.P., et al., Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation. Science, 2009. 324(5935): p. 1729-32.

2.Elbaum-Garfinkle, S., et al., The disordered P granule protein LAF-1 drives phase separation into droplets with tunable viscosity and dynamics. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(23): p. 7189-94.

3.Taylor, N., et al., Biophysical characterization of organelle-based RNA/protein liquid phases using microfluidics. Soft Matter, 2016. 12(45): p. 9142-9150.

4.Monahan, Z., et al., Phosphorylation of the FUS low-complexity domain disrupts phase separation, aggregation, and toxicity. EMBO J, 2017. 36(20): p. 2951-2967.

5.Jain, A. and R.D. Vale, RNA phase transitions in repeat expansion disorders. Nature, 2017. 546(7657): p. 243-247.

6.Patel, A., et al., A Liquid-to-Solid Phase Transition of the ALS Protein FUS Accelerated by Disease Mutation. Cell, 2015. 162(5): p. 1066-77.

7.Feric, M., et al., Coexisting Liquid Phases Underlie Nucleolar Subcompartments. Cell, 2016. 165(7): p. 1686-1697.

8.Wheeler, R.J., et al, Small molecules for modulating protein driven liquid-liquid phase separation in treating neurodegenerative disease. BioRxiv, 2019, doi: https://doi.org/10.1101/721001.


延伸阅读:iBiology上Hyman博士和Brangwynne博士的教学视频

[1] https://www.ibiology.org/biophysics/liquid-phase-separation-in-living-cells/

[2] https://www.ibiology.org/cell-biology/cellular-organization/


本文来自微信公众号:返朴(ID:fanpu2019),作者:蒋昕,头图来自:视觉中国


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